近日，全美 50 个州以及哥伦比亚特区和美国领地已批准与普渡制药公司（Purdue Pharma）达成的一项 74 亿美元（约合人民币 532 亿）的和解协议。

而在此之前，2020 年，普渡制药及其创始人萨克勒家族被美国司法部开出 83 亿美元（约合人民币 597 亿）巨额罚单[2]。

这场席卷全美的风波背后，煽动翅膀的不是蝴蝶，而是一粒不起眼的药片。

普渡制药（图源：参考资料）

奥施康定的诞生

普渡制药由来自医生世家的萨克勒（Sackler）家族三兄弟创立。1980 年左右，普渡推出一款名为美施康定（MS Contin）的止痛药。MS 是硫酸化吗啡的缩写，Contin 则指的是一种独家研制的缓释配方，它可以让药片里的高剂量吗啡缓慢地被身体吸收，延长药效。

萨克勒家族三兄弟（图源：视频截图）

1990 年前后，美施康定专利即将过期，普渡转而瞄准了羟考酮（Oxycodone）。

这是一种人工合成海洛因类似物，在当时已是美国常用的口服止痛药之一。它的优点在于吸收迅速，见效快，但药效只能持续四到六个小时。不过羟考酮合成技术简单，成本也十分低廉。

普渡选择将美施康定中的缓释专利 Contin 部分保留，再将硫酸化吗啡换成羟考酮，真正的「明星产品」诞生了——口服缓释型羟考酮，奥施康定（OxyContin）。

不同剂量的奥施康定（图源：Drugs.com）

1989 年一项由普渡制药设计、监督、并出资的临床研究中，90 名接受腹部和妇科手术的女性被给予单剂量的药物，其他病人则被给予短效止痛药或安慰剂。结果显示，奥施康定比短效止痛药安全、缓解疼痛、持续时间更长。

然而，根据 FDA 对这项研究的分析，超过三分之一的女性在用药后不到八小时就开始抱怨疼痛，大约一半的女性 12 小时后下一剂量前需要服用更多的止痛药。

而另外一项临床试验也显示，15 名慢性疼痛患者中有 8 人需要改为 8 小时给药，因为每天服药两次并不能充分地缓解疼痛。

这也就意味着，虽然奥施康定的止痛效果是肯定的，止痛持续时间也确实变长了，但是，还远远没有人们希望的那样长。

尽管如此，1995 年 12 月，FDA 批准奥施康定上市。普渡制药将奥施康定描述为一种医学上的突破：「大约 90% 的患者可以止痛 12 小时」。

同年，美国疼痛学会主席詹姆斯·坎贝尔（Dr. James Campbell）开创了一个全新的理论：「疼痛是第五种生命体征」。他认为，提高医疗质量就意味着需要评估并治疗疼痛，应该像监测心率和血压一样理所当然地控制疼痛。

这个理论迅速流行起来，奥施康定也搭上了顺风车：FDA 批准奥施康定的使用范围不仅局限于癌症患者，还扩大到几乎所有慢性病疼痛，包括关节炎和背部疼痛。

营销传奇

在当时，疼痛患者如果使用扑热息痛或其他短效药物，每天需要服药六次左右。普渡因此制定了极具诱惑力的卖点：「12 小时缓释，每天只需服 2 次。」

奥施康定宣传册（图源：视频截图）

这个重磅卖点意味着，患者只需每天早晚各服一次就可以起到长久的止痛作用，比起当时市面上的其他产品来说，是一次飞跃式的巨大进步。

而对于医生来说，12 小时的长时间缓释意味着可以少开不少处方，也更容易进行患者管理。同时，FDA 批准的奥施康定标签中还写着这样一句话：「奥施康定片的延迟吸收被认为可以减少药物滥用的可能性。」（Delayed absorption as provided by OxyContin tablets, is believed to reduce the abuse liability of a drug.）

在此之前，麻醉类管制药品的说明书中从未出现类似的表达。而实际上，FDA 也没有要求普渡提供任何研究支持，就对奥施康定的成瘾问题作出了一个草率的「承诺」。

这个「承诺」让不少医生卸下了防备。

1996 年到 2000 年，普渡花费 2.07 亿美元，将内部销售人员从 318 增加到 671 名，他们联络的医生名单也从大约 35,000 名，增加到大约 80,000 名。

短短五年时间，普渡在佛罗里达州、亚利桑那州和加利福尼亚州等度假胜地举办了 40 多次疼痛管理讲座，这些讲座上，不仅有普渡赞助的专家来推广疼痛治疗研究，还有晚宴、温泉、高尔夫等活动，并全部由公司买单。

普渡公司给医生的礼品（图源：视频截图）

据统计，有超过 5000 名医生、药剂师和护士参加了这些免费的座谈会。有分析显示，这些医生和没参加讲座的医生相比，会多开出两倍以上的奥施康定处方。

据《洛杉矶时报》报道，2008 年，洛杉矶一个小镇上的诊所在短短 3 个月时间里，开出了 73,000 片奥施康定，总进账 600 多万美金。其中，最大剂量（80 毫克）处方一天就可以开出 26 张。

就这样，奥施康定的营销在所有阿片类药物里名列前茅。1996 年当年，普渡就提前四个月完成了全年的销售额，2008 年后销售额稳定在 20 亿美元之上，巅峰的 2010 年则超过 30 亿美元。

奥施康定上市后销售额猛增（图源：参考资料 9）

噩梦：阿片危机

2000 年左右，奥施康定风头正盛之时，处方阿片类药物过量和死亡的病例开始急剧上升。

美国的三次阿片类危机（图源：美国卫生部）

这其中，最为突出就是奥施康定。1999 年时，非医疗目的使用奥施康定有大约 40 万人次，2002 年增加至 190 万，2003 年，甚至已经达到了 280 万。

奥施康定成为了美国史上被滥用最严重的药物之一，掀起席卷全美的阿片类药物滥用危机。

与以往的口服羟考酮相比，奥施康定剂量更大，甚至一度出现过 160mg。在如此高的剂量下，羟考酮的实际药效早已大大超过吗啡，但奥施康定的 Contin 缓释却并没能起到想象中的效果。

为了维系「12 小时缓释」的卖点，普渡要求全美所有医生必须坚持让病人按照 12 小时一次的频率服药，如果药效维持不到 12 小时就加大剂量，有的销售代表甚至私下暗示医生，每次服药的剂量可以没有上限。

显然，在这样的宣传和滥用下，所谓「降低成瘾性」的承诺，也最终成为了一句空话。

奥施康定成为「乡村海洛因」（图源：视频截图）

2001 年，FDA 对奥施康定作出「黑框警告」。2007 年，在弗吉尼亚州检察官首次起诉普渡制药，认为它在推广奥施康定时，使用了错误的标语，意指奥施康定成瘾性低于其他止痛药；同时引导培训销售代表，在阿片类药物风险问题上误导医生。

普渡制药承认了以上指控，并支付 6.3 亿美元罚金。随后，针对普渡的诉讼一个接一个出现，受害人及家属、公益组织、联邦政府……

2019 年，普渡制药宣布破产，但以奥施康定为代表的阿片类药物滥用，早已演变成美国历史上「最严重的公共卫生危机」。从 1999 年到 2016 年，全美估计有 453,300 人因使用阿片类药物而致命。

奥施康定（图源：视频截图）

错的不是药

回顾整个事件，贯穿始终的奥施康定，它的诞生注定是错误的吗？

事实上，羟考酮自 1917 年首次应用于临床至今，已有拥有近百年历史，是一种早已十分成熟的镇痛成分。而羟考酮衍生出的镇痛类药物，至今还在被临床广泛应用于癌痛的治疗。

疼痛是否该被作为「第五种生命体征」？医学领域至今仍有争论。但不可否认的是，随着镇痛药物的更新和发展，临床医学仍在不断探索针对肿瘤等绝症的姑息治疗方案。

奥施康定并没有错，错的是让药物被滥用的人。

根据美国众议院监督与改革委员会的报告[3]，萨克勒家族在 2021 年的财产估值约为 110 亿美元，这还不包括其自 2008 年起陆续向海外转移的 107 亿美元财产[4]。

在 2019～2022 年间，萨克勒家族就普渡制药破产案提出了多版解决方案，计划支付的金额也从 40 亿美元一路升至 60 亿美元，直到今年的最新版本，已经涨至 74 亿美元。

普渡制药在一份最新声明[13]中表示，上述这 74 亿美元巨额和解金，萨克勒家族将在未来 15 年内分期出资约 65 亿美元，普渡制药承担 9 亿美元。74 亿美元中，将有 8.5 亿美元用于赔偿个人受害者。

一旦和解协议达成，将标志着萨克勒家族彻底结束对普渡制药的控制，并永久禁止在美国销售阿片类药物。

这项和解协议也刷新了记录，成为过去十年来阿片类药物泛滥相关诉讼中规模最大的之一。

有关和解协议的听证会将于今年 11 月 10 日举行，赔偿金预计在听证会结束后开始发放。

普渡制药还表示，将在破产重组后成立一家全新的非营利的公益公司，萨克勒家族在新公司中将不再拥有任何所有权或角色。公益公司将继续致力于解决阿片类药物危机，开发低成本的非处方纳洛酮鼻喷雾剂，为成瘾人群提供治疗药物。（策划：z_popeye｜监制：islay）

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