食管癌,也叫食道癌,是食管内的恶性肿瘤,起源于食管黏膜上皮组织,包括鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌等,在我国临床最常见的是鳞癌。最新癌症数据显示,2022年食管癌新发率在所有恶性肿瘤中列第7位(22.4万例),死亡率第5位(18.8万例)。

食管癌具有侵袭性强、预后差的特点,多数患者在初诊时已发展为中晚期,失去了手术根治的机会,因此局晚期和晚期食管癌的治疗进展一直是研究聚焦的重点。

EGFR是食管鳞癌重要的预后因素和治疗靶点,EGFR过表达在ESCC中占42.5%-85.7%,且与高复发、低生存密切相关。靶向治疗药物EGFR单克隆抗体,可通过靶向结合EGFR,阻断其下游的一系列信号通路,抑制肿瘤细胞增殖,促进肿瘤细胞凋亡,从而达到抗肿瘤的目的。

尼妥珠单抗为百泰生物药业有限公司研制的一种抗EGFR的单克隆抗体。该药于2008年在中国上市,目前已在全球30个国家获批上市,在7个国家获批食管癌适应症。多项临床研究显示,使用尼妥珠单抗治疗食管癌患者是安全、有效的选择。

局晚不可切食管鳞癌

1. 尼妥珠单抗可提高不可切除食管鳞癌患者的同步放化疗疗效,整体安全性良好。

2023年,British Journal of Cancer发表了山东省肿瘤医院于金明院士[1]等牵头的III期临床研究NXCEL1311(一项纳入了201例局晚不可切食管鳞癌患者的随机对照、双盲研究),患者随机分配 (1:1)接受CCRT联合尼妥珠单抗或安慰剂治疗。主要终点是总生存期 (OS)。

中期结果显示尼妥珠可有效提高同步放化疗疗效,尼妥珠组与安慰剂组ORR分别为93.8% vs 72%(P<0.001),CRR分别为32.5% vs 12.2%(P=0.002),两组3～5级药物不良反应发生率分别为(11.1%vs10.9%,P>0.05)。研究显示尼妥珠单抗联合根治性同步放化疗治疗局晚期不可切除食管鳞癌研究疗效有显著提高且安全性良好。

2023年ASTRO壁报报告了一项上海中医药大学附属曙光医院于静萍教授进行的尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗不可手术食管癌的真实世界研究。采用倾向性评分匹配法(PSM)对两组患者进行1:2匹配, 最终得到可供临床分析的患者168例,其中,联合组61例,同步放化疗组107例, 比较两组患者的近期疗效和不良反应。

尼妥珠联合组的客观缓解率(ORR)高于同步放化疗组,85.2%VS71.0%(P=0.037)提示联合治疗方案在缩瘤率面具有一定的优势。尼妥珠联合组的中位总生存(OS)时间为34.93个月,1、3、5年OS率分别为88.5%、46.8%和37.4%,同步放化疗组的中位OS时间为24.30个月,1、3、5年OS率分别为81.3%、35.2%和28.0%(2=5.11,P=0.024)。

两组患者治疗期间各项不良反应的严重程度无明显差异。研究表明,尼妥珠单抗可提高非手术食管鳞癌患者的同步放化疗疗效,不会增加食管鳞癌患者的不良反应,整体安全性良好。

2. 尼妥珠单抗联合放疗治疗对于不能耐受或拒绝接受 CCRT 的局部晚期食管癌患者有良好的可行性和疗效

2024年ASTRO壁报报道了河北医科大学第四医院韩春和王澜[2]教授开展的“SIB-IMRT联合尼妥珠单抗治疗局部晚期食管鳞状细胞癌(ESCC)”临床试验。从2018年12月至2021年8月,纳入35例II-IVA期ESCC患者,平均年龄为68岁(范围为56~78岁),其中34例完成了全程放射治疗和全量尼妥珠单抗静脉滴注,协议总体完成率为97.1%。

研究结果:中位随访时间为 27 个月(4~42 个月);客观缓解率(ORR)为 94.2%,疾病控制率(DCR)为 97.1%;中位局部控制时间为 35 个月,近一半(49.6%)患者在治疗后 3 年保持无疾病进展生存;1年、2年和3年总生存率分别为77.1%、62.9%和54.5%,未达到中位生存时间;安全性方面,全组无4至5级不良反应发生,最常见的治疗相关毒性反应是放射性食管炎。

研究结论:对于不能耐受或拒绝接受 CCRT 的局部晚期食管癌患者,SIB-IMRT联合尼妥珠单抗的治疗具有良好的可行性和疗效,在局部控制和生存方面具有潜在优势。

老年食管癌

老年患者因既往病症较多、脏器功能衰退、体力状况差等原因往往对标准治疗的耐受度较差,导致老年患者该病的治愈率较低,复发转移率及病死率较高,给老年患者身心健康及生命安全造成严重威胁。

2023年王鑫[3]教授发表的教授同步放化疗联合尼妥珠单抗治疗老年食管鳞状细胞癌的疗效和安全性:前瞻性真实世界实用研究,2002年1月至2021年8月间在中国医学科学院肿瘤医院接受同步放化疗联合尼妥珠单抗(CRT+N)或放疗联合尼妥珠单抗(RT+N)治疗的53例局部晚期ESCC老年患者纳入研究。

53名老年患者(42名男性(79.2%)和11名女性(20.8%))。平均年龄为75.8 岁(范围:70-87),7例患者 (13.2%) 在治疗期间接受了手术,46 例 (86.8%) 未接受手术。整体中位随访时间为24.4个月。37名患者死亡,平均生存时间为28.7个月。mOS为27.0个月。1年、2年和3年的OS分别为70.6%、57.1% 和 40.9%。

亚组分析CRT+N组患者的mPFS(未达到 vs. 12.0 个月;p=0.022)和 mOS(48.4 vs. 15.3 个月;p=0.009)均比RT+N组患者长。有T分期、无吸烟史和饮酒史的患者mPFS明显延长。

86.8%患者发生1~2级不良反应,32.1%发生3级不良反应,未发生4级不良反应。因此,对于合并症较少的局部晚期ESCC老年患者,以CRT或RT为基础的方案联合尼妥珠单抗是安全且耐受性良好的。接受CRT+N方案治疗的患者可以延长生存期。

2024年,王鑫[4]教授另一项 “尼妥珠单抗联合S-1化疗同期放疗治疗营养不良老年局部晚期食管癌的有效性和安全性:一项前瞻性 II 期研究”发表,从 2020 年 10 月到 2022 年 11 月,在 60 名接受筛查的不可切除 ESCC 患者中,有 55 名患者入组。所有参与者在完成术前治疗后均接受了评估。在 40 名被认为不适合手术的患者中,继续进行 dCRT。其余 15 名患者接受了手术。

总人口的中位年龄为70.9岁(63.1−78.7),32名(58.2%) 患者年龄在70岁及以上。28名(50.9%) 患者的 NRS-2002 评分≥3。大多数患者为 III 期 (45.5%) 和 IVa 期 (36.4%) 疾病。

研究结果:全组患者LRC 率在 1 年时为 77.2%,在 2 年时为 60.8%,在 3 年时为 57.7%;未达到中位局部区域复发率。手术组患者的 1 年(100% vs. 68.0%)、2 年(92.9% vs. 47.7%)和 3 年(84.4% vs. 47.7%)的 LRC 均显著优于 dCRT 组;至于中位 LRC,手术组未达到,而非手术组在 23.1 个月时达到。全组患者1年、2年、3年OS率分别为78.2%、59.7%、57.5%,未达到中位OS;手术组1年、3年OS率分别为100%、86.2%,dCRT组1年、3年OS率分别为70%、46.7%。

大多数不良反应为1级或2级,最常见的三种不良反应是放射性食管炎(56.4%)、白细胞减少症(23.6%)和恶心(23.6%)。最常见的血液学不良反应是白细胞减少症(23.6%)。 未报告 4-5 级不良反应。

因此,对于体质虚弱、营养不良、高龄、NRS-2002评分≥2的局部晚期食管癌患者,以S1为基础的放化疗联合尼妥珠单抗治疗具有良好的疗效和安全性。

晚期食管癌

2013年ASCO会议中,北京肿瘤医院张晓东[5]教授报道了一项尼妥珠单抗联合紫杉醇和顺铂一线治疗晚期食管鳞癌的单中心、前瞻性 II 临床研究结果,与单纯化疗相比,联合尼妥珠单抗,治疗有效率可以提高 20%(由35%提高到55%),而且联合方案耐受性良好,患者无严重不良反应。以上研究表明,尼妥珠单抗治疗晚期食管癌是安全有效的。

2024年ASCO公布郑州大学第一附属医院樊青霞和王峰[6]教授开展的尼妥珠单抗与PD-1联合治疗二线食管鳞的研究,在长期疗效和短期疗效上都有优秀表现,且患者耐受性良好。在这项Ⅱ期研究中,共有41名患者接受了治疗。1例失访。平均年龄45岁(42 ~ 77岁)。

分析结果显示,ORR为36%(15/42)。生存期为12.62个月,中位随访8.28个月。9个月和12个月生存率分别为84%和51%。DCR为81%(34/42)。中位PFS为9.89个月,中位随访为9.17个月。

在安全性方面,药物不良事件(TEAEs)的发生率为60%(25/42),其中71%(30/42)的不良事件发生在3级以下,26%(11/42)的不良事件发生在3级以上,其中尼妥珠单抗相关0例,卡瑞利珠单抗相关4例。尼妥珠单抗联合卡瑞利珠单抗二线治疗晚期食管鳞状细胞癌,ORR和OS均有趋势获益,且毒性可控。

综上,在局晚不可切食管癌、老年食管癌和晚期食管癌患者常规治疗上加用尼妥珠单抗有助于改善患者近期疗效和远期生存。同时,期待沈琳和徐瑞华教授牵头的大型Ⅲ期临床研究“尼妥珠单抗联合紫杉醇和顺铂一线治疗转移性食管鳞癌的前瞻性、多中心、双盲、随机对照临床研究”结果数据公布,为食管癌治疗带来更多选择。

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